含有英多尔的抑制剂具有提高的有效性,向Mycobacterium tuberculosis的旋转酶
Shankar Bhattarai1, Vinay Shankar Tiwari1, Benjamin Tam1
1Department of Chemistry, Ben-Gurion University of the Negev, David Ben-Gurion Blvd. 1, Beer-Sheva 8410501 P.O Box 653, Israel.
研究人员发现了新的小分子抑制剂,针对结核病引起的细菌Mycobacterium tuberculosis中的陀螺酶. 这些以醇为基础的化合物显示出治疗耐药结核病感染的前景.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 结核病 (TB) 仍然是一个重大的全球卫生挑战,因耐药菌株的增加而加剧.
- 结核杆菌结核病吉拉酶是一种II类型的拓酶,是开发抗结核药物的验证目标.
- 吉拉酶包括GyrA (DNA结合/分裂) 和GyrB (ATPase活性) 的子单元.
研究的目的:
- 发现和描述针对Mycobacterium结核病激酶的新型小分子抑制剂.
- 为了确定化学支架和关键描述器,强大的陀螺酶抑制.
- 探索这些抑制剂在治疗耐药结核病方面的潜力.
主要方法:
- 使用核磁共振 (NMR) 进行基于碎片的选,确定了一个内置支架.
- 计算优化和化学合成被用来开发药物大小的候选药物.
- 功能选择试验和双电子共振 (DEER) 光谱学用于表征.
- 数据驱动的算法确定了陀螺酶结合的关键化学描述符.
主要成果:
- 合成了几种含有醇的化合物,发现它们可以抑制M.结核病吉拉酶,对GyrB亚单元具有特异性.
- 通过DEER光谱学获得了GyrB催化部位对抑制剂结合的结构洞察.
- 阐明了旋转酶结合所必需的关键化学特征.
结论:
- 碎片查与计算优化相结合,是发现新型抗结核病剂的有效策略.
- 已确定的基于醇的陀酶抑制剂是进一步开发结核病的有希望的线索.
- 这些化合物需要进一步对其治疗潜力的体内药理学评估.
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