在胰腺癌中缺氧诱导的转移性异质性

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.

背景情况:

• 缺氧是固体瘤的一个关键因素,促进恶性细胞重编程进入转移状态.
• 缺氧诱导细胞可塑性和染色体不稳定性 (CIN),两者都与抗癌治疗和转移有关.
• 缺氧通过协调细胞可塑性和CIN驱动转移的机制尚未完全理解.

研究的目的:

• 为了研究基因组 lysine 脱甲基酶 Kdm8 在缺氧驱动的转移中的作用.
• 阐明胰腺癌转移中低氧,Kdm8抑制,细胞可塑性和CIN之间的分子机制.

主要方法:

• 在Kras;Trp53驱动的胰腺管腺癌小鼠模型中,Kdm8的CRISPR/Cas9介导基因向.
• 在低氧和正常氧条件下对转录基因重新连接,表观遗传变化和细胞表型的分析.
• 评估Kdm8的脱甲基酶功能及其变体对转移的影响.

主要成果:

• 缺氧抑制Kdm8,导致转录基因重新连接,表皮形态的丧失和胰腺癌的广泛转移.
• 在诺莫克西亚中抑制Kdm8模仿了缺氧诱导的表观遗传和转录基因变化.
• Kdm8缺乏导致线粒细胞缺陷,增加微核的形成,Kras复制数的增加,以及增强的CIN.
• 干扰Kdm8的脱甲基酶活动会导致Kdm8的丢失,而耐药变体会减少转移.

结论:

• 缺氧通过抑制Kdm8脱甲基酶活性来促进癌症转移.
• 抑制Kdm8同时提高细胞可塑性和染色体不稳定性,释放出强大的转移程序.
• 向Kdm8可能提供一种治疗策略,以抑制缺氧驱动的转移.