系统分析显示,神经调节蛋白-1控制心肌细胞大小和形状,由不同的PI3K和p38通路介导

科学领域:

• 心血管生物学 心血管生物学
• 细胞信号传输 细胞信号传输
• 系统生物学 系统生物学

背景情况:

• 心脏缩在心力衰竭之前,对控制心肌细胞大小和形状变化的信号网络知之甚少.
• 多种多变性激动剂,包括血管素II,内甲素-1,胰岛素生长因子-1,神经素-1 (Nrg1),诱导不同的细胞反应.

研究的目的:

• 用综合系统生物学方法来描述由特定激动剂诱导的多种多变形状.
• 阐明Nrg1诱导的心肌细胞重塑背后的独特信号网络和分子机制.

主要方法:

• 高含量形态分析和蛋白质组学 (逆相蛋白质阵列).
• 系统建模包括部分最小平方回归和基于逻辑的网络建模.
• 药理学扰动来剖析信号通路的贡献.

主要成果:

• AKT,GSK3和MAPK信号通路由高性激动剂不同调节,并预测不同的表型结果.
• Nrg1独特地诱导心肌细胞延长和细胞面积增加,在新生小鼠和人类iPSC衍生的心肌细胞中.
• Nrg1诱导的延长和面积扩张需要PI3K活动,而p38信号选择性介导细胞面积的增加.

结论:

• Nrg1通过涉及PI3K和p38通路的独特信号级联来协调心肌细胞的大小和形状.
• 一个基于逻辑的网络模型成功地捕获了驱动表型变化的信号动态.
• 这项研究提供了对多变性重塑差异调节的机制性见解,确定了心力衰竭的潜在治疗点.