缺乏TSC2的巨细胞具有mTORC1依赖的GPNMB增加,并在缺血-再输液后改善心室功能障碍/重塑

科学领域:

• 心血管研究研究心血管研究
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 细胞信号传输 细胞信号传输

背景情况:

• 巨细胞 (MΦ) 在心肌炎症和缺血-再输液 (I/R) 损伤后的修复中发挥着关键作用.
• 拉巴胺素 (mTOR) 途径的机械性标影响MΦ表型,但其在I/R损伤中的特定作用仍在争论中.
• 了解mTOR对MΦ的影响对于开发针对心脏I/R损伤的向治疗至关重要.

研究的目的:

• 研究构成性mtORC1激活在巨细胞对心脏I/R损伤的作用.
• 确定调节mTOR活性对MΦ表型,炎症反应和I/R后心脏功能的影响.
• 阐明下游机制,包括GPNMB表达,参与MΦ介导的心脏保护.

主要方法:

• 通过将Lys2^Cre与TSC2^flx/flx小鼠交叉,产生了髓状特异性TSC2缺陷 (MΦ^TSC2-/-) 的小鼠.
• 在MΦ^TSC2-/-中评估的mTORC1和mTORC2活性与在体外对照MΦ相比.
• 评估了MΦ^TSC2-/-小鼠的心脏功能,心室重塑,炎症细胞透和GPNMB表达,这些小鼠接受了I/R,有或没有拉巴胺治疗.

主要成果:

• 在实验室中,MΦ^TSC2-/-表现出增强的mTORC1活性和改变对炎症刺激的反应,这些反应被拉巴胺逆转.
• MΦ^TSC2-/-小鼠在I/R后显著减少心脏功能障碍,心室重塑和肺.
• 拉巴胺素治疗在MΦ^TSC2-/-小鼠中取消了保护作用,证实了mTORC1的依赖性. 在I/R后的MΦ^TSC2-/-中观察到减少的促炎细胞透和增加的GPNMB表达.
• 在MΦ^TSC2-/-巨细胞和心肌后I/R中发现了抗炎蛋白GPNMB的增加,依赖于mTORC1.1.

结论:

• 在巨细胞中构成的mTORC1激活通过减少促炎细胞透来减轻心脏I/R损伤.
• 依赖于MΦ的mTORC1-GPNMB级联增强抗炎蛋白GPNMB的表达,有助于I/R后的心脏保护.
• 准MΦ mTORC1-GPNMB通路代表了一种潜在的治疗策略,以减轻I/R损伤后的心肌损伤.