机器学习建模斑马鱼在暴露于PROTACs后的毒性终点
Christopher Yogodzinski1, Joshua S Harris1, Thomas R Lane1
1Collaborations Pharmaceuticals, Inc, 840 Main Campus Drive, Lab 3510, Raleigh, NC, 27606, USA.
概括
斑马鱼模型预测化学发育毒性. 机器学习准确地识别了诸如死亡率和发育不良等效应,甚至对于像PROTACs这样的新分子类,减少了对动物的测试需求.
科学领域:
- 环境毒理学环境毒理学
- 计算毒理学计算毒理学
- 发展生物学 发展生物学
背景情况:
- 斑马鱼 (Danio rerio) 与其他脊椎动物具有保留的毒性反应,这使得它们成为发展性毒性研究的有价值模型.
- 斑马鱼中各种化学类的现有数据为机器学习模型开发提供了基础.
- 新方法方法 (NAM) 对于减少化学安全评估中的动物试验至关重要.
研究的目的:
- 开发和评估用于预测斑马鱼发育毒性终点的机器学习模型.
- 评估微调分子SMILES编码器 (MolBART) 的性能,用于毒性预测.
- 为了生成斑马鱼中蛋白质溶解向化马体 (PROTACs) 的新毒性数据,并为这个新型化学类型开发预测模型.
主要方法:
- 策划了来自ToxCast,阻燃剂,PFAS和SRP工业化学品的1345个小分子数据集.
- 训练有素的经典机器学习模型对斑马鱼毒性终点进行训练:任何影响 (ANY_),任何影响不包括死亡率 (ANY_BUT_MORT),死亡率 (MORT),胀 (EDEM) 和面形 (CRAN).
- 微调了MolBART模型,并开发了使用分子指纹识别用于PROTACs的模型,使用AUROC评估性能.
主要成果:
- 训练有素的机器学习模型显示预测性能明显优于随机机会.
- 对于ANY_BUT_MORT,CRAN和EDEM终点,MolBART微调实现了与经典模型相比的性能.
- 针对PROTAC的新型机器学习模型显示了预测性能,AUROC值从0.6到0.7.7不等.
结论:
- 在斑马鱼毒性数据上训练的机器学习模型是化学发育毒性的有效预测器.
- 莫尔巴特显示出预测各种毒性终点的前景,与经典的ML方法保持一致.
- 开发能够预测PROTAC等新化学品类毒性的自适应模型对于推进NAM和减少动物试验至关重要.
