通过基于机器学习的活动预测,DFT优化和分子动力学模拟来识别抗流感PA内核酶的抗病毒药物
Tareq Nafea Alharby1, Muteb Alanazi1, Kashif Ullah Khan2
1Department of Clinical Pharmacy, College of Pharmacy, University of Ha'il, Hail, 81442, Saudi Arabia.
研究人员确定了一个有前途的小分子,24782939,作为一种潜在的抗病毒药物,向流感病毒PA内核酶. 这一发现为抗击禽流感A (H5N1) 和其他流感菌株提供了新的治疗候选药物.
科学领域:
- 计算化学是一种计算化学.
- 结构生物学是结构生物学.
- 病毒学 病毒学
背景情况:
- 高致病性禽流感A (H5N1) 需要新的抗病毒策略.
- 针对PA内核酶等保存的病毒组件可以克服突变逃脱.
研究的目的:
- 使用计算方法识别流感病毒PA内核酶的新型小分子抑制剂.
- 提名一种主要化合物用于潜在开发为下一代流感治疗药物.
主要方法:
- 基于结构的虚拟选,针对PA内核酶催化域的多样化药物样数据集.
- 使用量子力学密度函数理论 (DFT) 和分子动力学 (MD) 模拟来优化顶级候选者.
- 具有约束力的自由能量计算 (MM/GBSA) 和用于预测功效的机器学习 (pIC50).
主要成果:
- 从虚拟选中确定了1500名高亲和度候选人.
- 化合物24782939表现出有利的热力学特征 (ΔG = -45.8 kcal/mol) 和高预测的疗效 (pIC50 = 8.17).
- 广泛的模拟证实了稳定的结合,并为化合物构成完整性.
结论:
- 综合的多尺度计算框架成功识别了流感PA内核酶的强有力的抑制剂.
- 化合物24782939被提名为流感A病毒感染的有希望的治疗候选者.
- 这种方法突显了计算管道在抗病毒药物发现中的翻译潜力.
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