在的T细胞免疫受体TIGIT中发生的进化T119R替代使蛋白质分离成为可能,并揭示了临床抗体脆弱性

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 癌症研究 癌症研究
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• TIGIT (具有免疫球蛋白和ITIM域的T细胞免疫受体) 是一个有前途的癌症免疫治疗点.
• 对TIGIT抗体的临床试验在人类中产生了令人失望的结果.
• 对的临床前研究表明,TIGIT抗体具有前景,类似于PD-1/PD-L1疗法.

研究的目的:

• 研究淋巴细胞中TIGIT的特定物种调节.
• 确定微分调节是否预测TIGIT信号通路的复杂性.
• 评估模型对TIGIT治疗临床前评估的适用性.

主要方法:

• 在人体和的淋巴细胞中比较TIGIT调节.
• 在 rhesus macaque 外周血液单核细胞 (PBMC) 中通过等离子体评估 TIGIT 分裂.
• 评估了棚 TIGIT ectodomain 与 CD155 和 提拉戈卢马布 的结合.

主要成果:

• 的紧张,与人类紧张不同,是等离子体裂变的直接目标.
• 在暴露于等离子体时, rhesus macaque PBMCs 释放出可溶性 TIGIT.
• 临床抗TIGIT抗体没有抑制 rhesus TIGIT 的等离子体分裂.
• 棚 TIGIT ectodomain 保留了与 CD155 和 tiragolumab 的结合.

结论:

• 溶解的TIGIT ectodomain可能会和的CD155和临床前抗体.
• 这与TIGIT向治疗的预期机制相矛盾.
• 结果质疑Cynomolgus和 rhesus对于TIGIT治疗临床前安全性和剂量估计的有效性.