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Updated: Jul 5, 2026
07:56
Using CRISPR/Cas9 to Knock Out GM-CSF in CAR-T Cells
Published on: July 22, 2019
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多重基因编辑策略设计异性EGFR向的CAR T细胞,提高对固体瘤的疗效
Ryan Murray1,2, Md Raihan Chowdhury1, Nuria Roxana Botticello-Romero1
1New England Inflammation and Tissue Protection Institute, Department of Pharmaceutical Sciences, Bouvè College of Health Sciences, Northeastern University, Boston, MA, USA.
Nature communications
|November 23, 2025
概括
工程化学抗原受体 (CAR) T细胞通过抵抗免疫抑制信号来克服固体瘤防御. 这种多基因编辑方法增强了CAR T细胞对瘤的疗效,改善了临床前模型中的生存率.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 癌症生物学 癌症生物学
- 基因编辑技术的技术
背景情况:
- 化学抗原受体 (CAR) T细胞疗法在血液癌症中表现有前途,但由于免疫抑制性瘤微环境,在固体瘤中面临挑战.
- 固体瘤会产生障碍物,包括缺氧-腺和免疫信号 (PD-L1,TGF-β),这些障碍物限制了CAR T细胞的抗瘤活性.
- 克服这些免疫抑制机制对于推进CAR T细胞治疗固体瘤至关重要.
研究的目的:
- 在固体瘤微环境中,设计异性CAR T细胞,抵抗生物化学和免疫学抑制信号通路.
- 开发一种多方面的基因编辑策略,以增强CAR T细胞效应器功能和对EGFR阳性固体瘤的抗瘤疗效.
- 评估这些增强的CAR T细胞在临床前固体瘤模型中的治疗潜力.
主要方法:
- 利用腺基编辑器和CRISPR-Cas12b核酶在CAR T细胞中进行精确的基因编辑.
- 引入了六种基因修改,以赋予对全排斥的抗性 (B2M,CIITA),预防移植对宿主疾病 (CD3E),并克服瘤微环境障碍 (ADORA2A,PDCD1,TGFBR2).
- 在EGFR+人类肺瘤异体移植和人性化小鼠模型中测试了针对EGFR的工程CAR T细胞.
主要成果:
- 组合基因破坏策略成功设计了对多个抑制信号通路具有抵抗力的CAR T细胞.
- 在临床前模型中观察到增强的CAR T细胞效应因子功能和抗瘤活性.
- 在异种移植和人性化小鼠实体瘤模型中,瘤消除和延长生存率均取得显著改善.
- 改造的CAR T细胞表现出对低氧-腺协同,PD-L1和TGF-β信号传递的抵抗力.
结论:
- 这种多方面的基因编辑方法有效地赋予CAR T细胞对固体瘤微环境中普遍存在的关键抑制信号通路的抵抗力.
- 改造的CAR T细胞表现出增强的抗瘤疗效,为改善固体瘤的CAR T细胞治疗提供了一个有前途的策略.
- 开发的战略有可能推进CAR T细胞对具有挑战性的固体瘤指示的治疗应用.
