以微生物为灵感的抗毒剂将有毒化合物重新利用为抗生素

科学领域:

• 微生物学 微生物学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 药物开发 药物开发

背景情况:

• 抗生素耐药性 (AMR) 细菌感染构成了全球重大健康挑战.
• 开发新型抗微生物药物受到长时间的阻碍,需要化学新来克服现有的抗药性机制.
• 重新利用现有药物,特别是癌症治疗药物,提供了一个有前途的战略,以加速发现具有新型作用机制的新抗生素.

研究的目的:

• 通过提高其安全性,建立一个由两个组成部分组成的战略,将高度有毒的治疗药物重新用作抗微生物药物.
• 为了利用细胞毒素卡利希阿米辛作为这个重新定位策略的概念验证.
• 为了证明这种方法对其他有毒化合物的通用性.

主要方法:

• 设计一种有条件活性的卡利希阿米辛药物合物,以限制其在受感染组织中的活性.
• 用一个重新设计的自我抵抗酶作为"解药"来中和非目标的calicheamicin.
• 评估双重策略的疗效和安全性在体外对抗格兰氏阴性和格兰氏阳性病原体,并在细菌性肺炎的小鼠模型中.

主要成果:

• 卡利希胺结合物对一组病原体表现出抗微生物活性,这些病原体是由感染微环境中的蛋白酶激活的.
• 将结合剂与抗毒剂结合使用,维持了抗菌疗效,同时显著降低了非标毒性.
• 双重策略成功地改善了有毒化合物的治疗指数.

结论:

• 结合条件药物激活和非目标中和的双重策略,为将有毒治疗药物重新用作抗微生物药物提供了可通用的框架.
• 这种方法解决了与使用强效细胞毒素治疗感染相关的安全问题.
• 这些发现为从现有药物类中开发新的抗菌剂铺平了道路,这些药物以前被认为过于有毒.