亲和选择质谱与生物物理验证相结合,使CHI3L1结合剂的概念验证发现成为可能

科学领域:

• 生物化学 生化学
• 药用化学 医学化学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 基因酶-3样蛋白1 (CHI3L1) 是一种关键的细胞外糖蛋白,参与瘤进展,免疫抑制和纤维化.
• 由于其复杂的生物作用和细胞外性质,CHI3L1提出了重大的治疗挑战.
• 识别小分子结合剂对于开发针对CHI3L1.1.的向疗法至关重要.

研究的目的:

• 探索CHI3L1作为治疗点的化学处理能力.
• 确定能够与CHI3L1.1结合的新型小分子.
• 建立一种概念验证,用于使用亲和选择质谱法 (AS-MS) 发现CHI3L1结合剂.

主要方法:

• 一个亲和选择质谱 (AS-MS) 工作流被用来选一万个小分子库的CHI3L1结合.
• 最初的命中是根据化学适用性优先考虑的.
• 选择的候选人使用微尺度热泳 (MST) 和分子对接进行了验证.

主要成果:

• 在AS-MS屏幕上发现了124个初始命中,命中率为1.24%.
• 化合物A9证明了对CHI3L1的剂量依赖性结合,其Kd为182±18μM,由MST证实.
• 分子对接揭示了A9通过疏水和结合相互作用与CHI3L1上的特定口袋相互作用.

结论:

• 这项研究成功地使用AS-MS.识别了CHI3L1的第一个小分子结合剂 (A9).
• 这些发现表明CHI3L1是化学可药的,验证了AS-MS方法对这个目标的有效性.
• 这项工作为未来的药物化学努力提供了基础,以优化结合剂和开发CHI3L1.1.的化学探针.