通过短暂的内分泌体穿孔启用的神经元中的tau播种被限制在内分泌体内

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 细胞生物学 细胞生物学
• 生物化学 生物化学

背景情况:

• 致病性聚合物通过模板播种传播.
• 内细胞化纤维需要内溶体膜破裂才能获得细胞质的访问和聚合.
• 了解的播种机制对于神经退行性疾病研究至关重要.

研究的目的:

• 为了研究内化种子进入神经元的路径.
• 为了确定tau总体生长的细胞部位.
• 探索针对陶氏种植的治疗策略.

主要方法:

• 人类诱导的多能干细胞衍生神经元 (iNs) 的实时成像,表达tau P301L-eGFP.
• 暴露于重组预形成纤维素 (PFFs) 或阿尔茨海默病 (AD) 脑衍生物种子.
• 使用pH生物传感器和内分泌体修复报告器进行局部化研究.
• 卷聚焦离子束扫描电子显微镜.
• HaloTag脉冲追踪测定用于跨膜访问.
• 使用apilimod对PIKfyve进行药理抑制.

主要成果:

• 种植的tau聚合发生在iNs的后期内体/溶解体内,而不是在未分化的iPSC中.
• 聚合物保持在完好无损的,低pH的内分泌体区内;没有观察到细胞聚合物.
• 内分泌体损伤和修复标记保持不变.
• 经常发生的,自我限制的访问事件,而不是持续的破裂,解释了细胞突变α-synuclein的跨膜招募.
• 阿皮利莫德抑制了种植的陶聚合,并防止了神经元毒性.

结论:

• 模板化tau转换发生在酸性,膜完好无损的内分泌体内.
• 神经种植涉及暂时的,自我限制的内分泌体穿孔,但仍然局限于光线.
• 对于TAU播种和神经元毒性,需要依赖PIK的PI(3,5) P2.