系统地阐明和药理学向于imatinib耐药胃肠道 stromal 瘤中的非基因依赖性

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 系统生物学 系统生物学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 伊马蒂尼布治疗对胃肠道 stromal 瘤 (GIST) 有效,但获得的耐药性是一个主要的临床挑战.
• 大多数晚期GIST患者对伊马替尼和其他针对KIT的药物产生耐药性,导致疾病进展.
• 通过主调节器 (MRs) 准非基因依赖提供了一种克服抗性的策略.

研究的目的:

• 开发基于突变的,基于网络的方法来识别和向耐伊马替尼布的GIST中的MR蛋白.
• 为了发现晚期GIST患者的新疗法策略,这些患者已经失败了伊马替尼治疗.

主要方法:

• 利用基于MR的34个GIST患者瘤样本的无监督MR集群来区分耐药和敏感的瘤.
• 用FDA批准和实验性药物治疗的GIST细胞系进行了高通量转录分析.
• 在imatinib耐药患者衍生异种移植 (PDX) 模型中验证的药物预测.

主要成果:

• 基于MR的聚类成功分离了耐伊马替尼布和敏感的GIST瘤.
• 确定了六种候选药物,这些药物可以逆转对伊马替尼布耐药GIST.的MR活性.
• 在PDX模型中,linifanib和selinexor在PDX模型中显示出显著的瘤生长抑制,linifanib在广泛的剂量范围内显示出明显的有效性.
• 对于有效药物,实体MR活性逆转得到证实,但对于无效药物却没有.

结论:

• 基于网络的方法成功地确定了对伊马替尼布抗性GIST的主调节剂和潜在的治疗点.
• 利尼法尼布和塞利尼克索尔代表了治疗具有获得意马替尼布耐药性的高级GIST的有前途的候选药物.
• 这项研究为发现和翻译针对MR向癌症的药物提供了一个经过验证的平台.