全基因组的CRISPR屏幕显示,Wnt信号缺陷调节了APOE4寡干细胞中的脂质积累

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 是一个遗传学.
• 细胞生物学 细胞生物学

背景情况:

• 阿波利波蛋白E4 (APOE4) 基因是晚发性阿尔茨海默病 (AD) 的重要遗传风险因素.
• 之前的研究表明,APOE4的表达导致细胞内脂质滴滴在寡干细胞中积累,从而危及髓化.
• 将APOE4与改变的脂质代谢联系在一起的精确分子机制尚不清楚.

研究的目的:

• 阐明细胞和分子机制的基础上APOE4相关的脂质代谢失调在寡细胞.
• 为了确定在APOE4表达的寡类细胞中脂质滴积累的关键调节者.
• 评估针对潜在AD治疗的已确定途径的治疗策略.

主要方法:

• 利用全基因组的CRISPR查在人类诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的寡干细胞中,以确定遗传调节者.
• 采用ATAC测序来分析APOE4寡细胞中的染色质可访问性和基因调节.
• 在细胞模型和体内小鼠模型中研究了GSK3b遗传和药理抑制的影响.

主要成果:

• 鉴定了减少Wnt信号传递和过度活跃的糖原合成酶激酶3β (GSK3b) 活动作为脂质滴积累的关键调节者.
• 证明抑制GSK3b可以降低APOE4寡细胞中的脂质滴,并增强3D大脑器官中的髓化.
• 表明药理上的GSK3b抑制改善了骨髓化,并减少了APOE4;PS19 Tau转基因小鼠中的脂质滴.

结论:

• 通过GSK3b介导的脂质代谢变化,建立了一个将APOE4与寡细胞功能障碍联系起来的框架.
• 已验证的GSK3b抑制作为一种潜在的治疗策略,以减轻阿尔茨海默病中APOE4相关的髓化缺陷.
• 突出了在APOE4驱动的AD病变发生过程中,寡聚细胞脂质代谢的重要性.