在中对抗聚合剂的后查,用于治疗状细胞疾病

科学领域:

• 计算生物学和生物信息学
• 药理学和药物发现
• 血液学和遗传性血液疾病

背景情况:

• 状细胞疾病 (SCD) 影响全球数以百万计的人,除了昂贵的治疗疗法之外,治疗选择有限.
• 目前FDA批准的SCD药物并不能完全解决所有疾病症状或危机.
• 现有的SCD体外药物查试验缺乏生理相关性,无法考虑器官特定的氧气水平和药物药理动力学 (PK) /药理动力学 (PD).

研究的目的:

• 开发和验证一个计算平台,用于对潜在的抗病剂进行查后分析.
• 将PK/PD模型与红细胞形动力学集成在一起,以预测患者特定条件下的药物疗效.
• 评估现有和新型抗SCD药物的治疗潜力,并评估药物不合规性的影响.

主要方法:

• 开发一个计算平台,将PK/PD模型与红细胞 (RBC) 形的动力模型相结合.
• 序列分析以根据患者的血液学因素和器官特定的氧气水平来预测剂量依赖的治疗疗效.
• 使用FDA批准的药物 (Hydroxyurea,voxelotor) 和临床试验药物 (Bitopertin,osivelotor) 的验证,包括多剂疗法和不合规情景.

主要成果:

• 该平台成功预测了Hydroxyurea和voxelotor的疗效.
• 由于改善的PK特性,Osivelotor在显著较低的剂量下表现出与voxelotor相似的抗效应.
• 比特丁与已知的治疗方法相比,显示出较少的抗效应;该平台还量化了voxelotor和osivelotor的违规风险.

结论:

• 在临床试验之前,开发的in silico平台是评估抗药物的PK和疗效的宝贵工具.
• 该平台提供了对患者特定治疗反应和药物不合规的后果的见解.
• 结果指导药物剂量策略的优化,以减轻与状细胞疾病管理不合规相关的风险.