在前列腺癌的基因工程小鼠模型中,一个控制骨髓体景观的基因型-免疫型范式

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 前列腺癌的进展受到明显的遗传变化的影响.
• 瘤微环境,特别是髓状细胞组成,在癌症免疫力和治疗反应中起着关键作用.

研究的目的:

• 为了研究前列腺癌模型中的不同瘤原型如何塑造髓状组织的景观.
• 阐明Smad4损失影响瘤免疫力的机制,并确定潜在的治疗点.

主要方法:

• 使用基因工程小鼠模型的前列腺癌与特定的遗传变化 (Ptenpc-/-, Trp53pc-/-, Smad4pc-/-).
• 分析了骨髓细胞透,细胞因子表达 (CXCL5,CXCL2,CCL20) 和免疫检查点标记.
• 研究了YAP信号传递和基因组表观遗传调节酶的作用.
• 在体内评估了抑制表观遗传酶的治疗疗效,并分析了人类前列腺癌样本.

主要成果:

• 确定了一种Smad4损失驱动的中性粒细胞丰富亚型 (NES),其特征是PMN-MDSC透和免疫检查点抵抗.
• 无损的Smad4瘤形成了对免疫治疗有反应的巨丰富亚型 (MES).
• Smad4 除激活了 YAP 信号传递和调高了基因组表观遗传酶,促进了中性粒细胞招募细胞因子转录.
• 这些表观遗传酶的抑制减少了中性粒细胞的积累,增强了CD8T细胞活性,并限制了瘤的生长.

结论:

• 建立了一个Smad4-YAP-表观遗传轴,将前列腺癌的基因类型与免疫类型联系起来.
• 发现了骨髓主导前列腺瘤微环境中的治疗漏洞.
• 在小鼠模型中的发现得到了人类前列腺癌的分析的支持,这表明临床相关性.