鉴定和表征SARS-CoV-2 M ^pro G23删除恩西特雷尔维尔耐药突变的鉴定和表征

科学领域:

• 病毒学 病毒学
• 药物发现 药物发现 药物发现
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2) 抗病毒耐药性是一个越来越令人担忧的问题.
• 恩西特里尔维尔向了重要的SARS-CoV-2主要蛋白酶 (M^pro).
• 耐药突变需要持续监测和表征.

研究的目的:

• 为了安全地识别和表征抗恩西特里尔维尔抗性SARS-CoV-2突变体.
• 阐明由M^pro中的突变所赋予的抗性机制.
• 评估耐药性突变对其他抗病毒药物的敏感性的影响.

主要方法:

• 使用光减弱的SARS-CoV-2 (Δ3a7b-Nluc WT) 进行安全的突变查.
• 在M^pro中分离和确认了具有G23删除 (G23del) 的对恩西特里尔维尔耐药突变 (DRM-E).
• 生成复合病毒并进行结合亲和度测试.

主要成果:

• 在M^pro中发现了一种G23del突变,使得对恩西特里尔维尔的抗性超过1000倍.
• G23del突变没有影响对尼尔马特里尔维尔或雷梅西维尔的敏感性.
• 结合试验证实G23del改变了恩西特里尔维尔的结合亲和力,但没有尼尔马特里尔维尔的结合亲和力.

结论:

• 在M^pro中的G23del是SARS-CoV-2中恩西特里尔维尔耐药性的关键机制.
• 发光减弱病毒平台为耐药性研究提供了一种安全的方法.
• 有G23del的SARS-CoV-2可以用替代抗病毒药物治疗,突出治疗灵活性.