一个基于生物发光的化学屏幕识别了一种针对MmpL3在Mycobacterium的杀菌性甲烯支架

科学领域:

• 微生物学 微生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现
• 抗微生物耐药性 抗微生物耐药性

背景情况:

• 菌根肺病 (Mabs-PD) 是一个日益严重的全球健康问题,特别是对于患有囊性纤维化或COPD的患者.
• 目前对Mabs-PD的治疗方法受到缺乏在治疗度有效的杀菌抗生素的限制.
• 准细菌细胞壁合成是开发新抗微生物药物的有希望的策略.

研究的目的:

• 开发和验证一种基于生物发光的测定方法,用于识别针对Mycobacterium abscessus的杀菌药物.
• 发现针对M. abscessus细胞壁合成和/或氧化酸化的新型药物支架.
• 为了优化化合物对抗M. abscessus感染的强有力的活性.

主要方法:

• 使用基于生物发光的全细胞试验选药物库,针对细胞壁合成和氧化酸化.
• 化学优化已识别的打击化合物,专注于纳夫他林支架.
• 在体外 (最小抑制度,细胞内活性) 和体内 (斑马鱼感染模型) 评估化合物的疗效.

主要成果:

• 该试验成功识别了已知的细胞壁向剂,验证了其有效性.
• 一个纳夫他林脚手架被确定具有强大的杀菌活性对M. abscessus.
• 优化的衍生品GM47-1针对MmpL3,破坏细胞壁完整性,并影响呼吸.
• 进一步的优化产生了具有纳米分子MIC,强大的细胞内活性和斑马鱼模型中的疗效的衍生物.

结论:

• 一个新的乙烯支架为开发针对Mabs-PD的新疗法提供了有希望的起点.
• 开发的生物发光测定是一种有价值的平台,用于快速识别针对M. abscessus的杀菌化合物.
• 准MmpL3和呼吸是对抗M.疹感染的可行策略.