在MPNST的基因工程小鼠模型中,PRC2限制恶性外周神经瘤发生

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
• 癌症生物学 癌症生物学

背景情况:

• 聚镇压复合物2 (PRC2) 在癌症中起着双重作用,既作为瘤基因,又作为瘤抑制剂.
• 恶性外周神经膜瘤 (MPNSTs) 是具有不良预后的侵袭性瘤,通常与NF1,CDKN2A和PRC2.2的损失有关.
• 在高等级的MPNST中,PRC2核心组件 (SUZ12,EED) 的失活突变很常见,有助于瘤发生,但确切的机制尚不清楚.

研究的目的:

• 研究PRC2失活在坐骨神经内MPNST病变的作用.
• 开发一种基因工程小鼠模型,复制人类PRC2损失的MPNST.
• 阐明PRC2驱动的MPNST开发背后的细胞和分子机制.

主要方法:

• 在小鼠Schwann原始细胞中,与Nf1和Cdkn2a一起,对PRC2成分Eed的遗传失活化.
• 分析坐骨神经和其他解剖部位的瘤发生.
• 单核多原子测序以描述PRC2缺乏细胞中的转录变化.

主要成果:

• 在 Schwann 细胞中对 Eed,Nf1 和 Cdkn2a 的综合遗传失活化导致小鼠的广泛的坐骨神经瘤.
• 仅仅Nf1和Cdkn2a的损失就导致了MPNST在其他位置的发展,但延迟时间更长.
• 损失PRC2将Nf1/Cdkn2a缺陷的施万细胞重新编程成一个无差异的,类似神经干细胞的状态,反映人类MPNST转录组.

结论:

• 在坐骨神经中,PRC2表现出上下文依赖的瘤抑制功能.
• 一个新的小鼠模型准确地复制了人类的PRC2-loss MPNST.
• 这种模型有助于进一步的机械学研究和临床前研究的MPNST驱动的PRC2损失.