通过细胞类型解析的NRXN1异型在人类大脑组织和hiPSC有机体中

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 是一个遗传学.
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 神经素-1 (NRXN1) 替代拼接产生多种异型,影响突触功能并导致神经精神疾病.
• 人类大脑中NRXN1的细胞类型特定的拼接格局尚不清楚.
• 低NRXN1表达和标准单细胞测序的局限性阻碍了异型分析.

研究的目的:

• 为了全面地绘制人类大脑中NRXN1的细胞类型特定的替代拼接.
• 在不同发育阶段和疾病模型中描述NRXN1异型多样性.
• 建立研究低表达基因中的异型多样性的框架.

主要方法:

• 开发了一种整合性测序策略,结合单细胞转录组学,向NRXN1丰富和长读测序.
• 分析了成人和胎儿人类死后大脑样本和人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 衍生的皮质器官.
• 研究了自闭症和精神分裂症患者的NRXN1拼接.来自患者的器官和小脑.

主要成果:

• 在成人和胎儿大脑和hiPSC器官中生成了由细胞类型解析的NRXN1异型的全面目录.
• 在成年前额叶皮层的不同细胞类型 (内神经元,金字塔神经元,质细胞) 中确定了不同的NRXN1拼接程序.
• 观察到NRXN1异形形状在发育早期建立并保持稳定;hiPSC有机体部分回顾这些模式.
• 在自闭症和精神分裂症患者的样本和模型中检测到破坏的NRXN1异型表达和特定的突变异型.

结论:

• 该研究提供了NRXN1在人类大脑细胞类型和发育阶段的替代拼接的详细地图.
• NRXN1拼接模式在很大程度上是在发育过程中建立的,并且在神经精神疾病中发生变化.
• 开发的综合测序方法是有效的特征在低表达基因的异型多样性.