发现了VU6052254:一种新的,强大的M1正模拟器
Julie L Engers1,2, Joseph D Bungard1,2, Christopher C Presley1,2
1Warren Center for Neuroscience Drug Discovery, Vanderbilt University, Nashville, Tennessee 37232, United States.
研究人员开发了VU6052254,一种新型的肌酸乙胆受体亚型1 (M1) 阳性全调节器,以克服先前候选者的药理动力学限制. 尽管有前途的属性,但由于潜在的安全问题,开发被停止了.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 神经科学是一个神经科学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- M1阳性全调节器 (PAM) VU0467319显示出有希望的结果,但由于不活性代谢物引起的药物动力学不佳而被停止使用.
- 在非临床毒理学研究中,加入部分改善了新陈代谢,但在更高的暴露下失败.
研究的目的:
- 发现基于VU0467319支架的第二代M1 PAM,VU6052254,具有改进的药理动力学特性.
- 评估VU6052254.4的功效,中枢神经系统 (CNS) 暴露,新陈代谢,药理动力学和安全性.
主要方法:
- 基于结构的设计,包括三级基分子.
- 在体外测定M1 PAM功效 (EC50,%AChmax).
- 在老鼠体内研究中,研究了中枢神经系统透率 (Kp,Kp,uu),P-糖蛋白排泄率 (ER),透率 (Papp),药理动力学 (NOR和CFC的MED) 和药理动力学 (Cl,F).
- 在雄性大鼠中进行了为期14天的探索性毒性研究.
主要成果:
- VU6052254表现出强烈的M1 PAM活性 (EC50 = 59 nM,79% AChmax) 与高的中枢神经系统暴露.
- 观察到物种间降低的新陈代谢,优秀的多种类PK (Clps < 10mL/min/kg,%F > 65),以及有利的预测人类PK.
- 尽管有前途的药理学和药理学,但潜在的CYP450诱导和大鼠的发现阻止了进一步的发展.
结论:
- 与VU0467319相比,VU6052254是一个显著的进步,显示出更好的功效,中枢神经系统暴露和药物动力学特征.
- 由于确定了安全责任,开发被停止,包括在探索性毒理学研究中观察到的潜在CYP450诱导和毒性.
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