DNASE1L3通过NLRP3-GSDMD信号通路调节巨细胞极化,影响肝细胞癌的进展
Yiwei Liu1,2, Bo Zhang1,2, Zhuo Meng1,2
1Department of Hepatobiliary Surgery, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin, 300052, China.
Molecular biology of the cell
|November 26, 2025
概括
脱氧核糖酶我喜欢蛋白3 (DNASE1L3) 的损失通过NF-κB/NLRP3-GSDMD通路阻碍M1巨分极和热,加速肝癌. 恢复这种途径可能提供新的HCC免疫疗法策略.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 肝细胞癌 (HCC) 预后不佳,其免疫微环境机制尚未完全理解.
- 之前的研究发现,脱氧核糖核酶I像蛋白3 (DNASE1L3) 在HCC中具有抗瘤功能.
- DNASE1L3在调节HCC免疫微环境中的特定作用需要进一步阐明.
研究的目的:
- 研究DNASE1L3在HCC进展中的作用,重点关注其对免疫微环境的影响.
- 阐明DNASE1L3通过哪些分子机制影响HCC中的巨细胞两极分化和热.
- 探索针对DNASE1L3介导途径用于HCC免疫疗法的潜力.
主要方法:
- 使用Dnase1l3淘汰赛 (KO) 小鼠和共同培养模型来研究HCC进展.
- 采用RNA测序 (RNA-seq) 和全面的分子/细胞分析.
- 研究了NLRP3炎症酶/气体皮质D (GSDMD) 途径,包括NF-κB p65核转位和热.
主要成果:
- DNASE1L3的丧失通过损害M1型巨细胞极化加速了HCC的进展.
- 通过减弱NLRP3炎症酶/GSDMD通路,DNASE1L3删除抑制了与瘤相关的巨细胞 (TAM) M1两极分化,并抑制了 pyroptosis.
- 在DNASE1L3缺乏条件下观察到NF-κB p65的核转移受损.
- 在NLRP3-GSDMD轴上,NLRP3激进作用部分逆转了DNASE1L3删除的抑制作用,并恢复了M1极化.
结论:
- DNASE1L3是通过NF-κB/NLRP3-GSDMD轴的TAM表型的关键调节者.
- DNASE1L3缺陷通过抑制M1巨细胞两极分化和热死来促进HCC.
- 准DNASE1L3及其相关途径有望通过重编程巨细胞来开发HCC的新型免疫疗法.
