功能性pH响应纳米颗粒用于MSS结肠癌中的免疫重编程,通过ER压力诱导的蛋白质稳定性破坏,PD-L1-向miRNA和TLR7激活

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 纳米技术 纳米技术
• 免疫治疗是一种免疫疗法.

背景情况:

• 微卫星稳定的结肠直肠癌 (MSS CRC) 由于免疫逃避,瘤相关巨细胞 (TAM) 丰富以及抑制性瘤微环境 (TME) 而表现出对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的耐药性.
• 现有的疗法在MSS CRC中难以克服免疫排除,需要新的策略来重编程TME并增强抗瘤免疫反应.

研究的目的:

• 设计一个响应pH的固体脂质纳米颗粒 (SLN) 系统,同时提供CB-5083 (VCP/p97抑制剂),miR-142 (PD-L1抑制剂) 和伊米基莫德 (TLR7激动剂).
• 为了在MSS CRC的TME内实现内质网膜应激 (ERS) 和免疫重编程的空间受限诱导.
• 开发一种在免疫阻断性瘤中化学免疫治疗的临床可转化策略.

主要方法:

• 用PEG-PGA涂上SLN以进行pH触发的脱屏,并使用向酸 (PD-L1,EGFR,ER-homing) 进行功能化.
• 该纳米平台被设计用于选择性瘤吸收,TAM向和亚细胞ER定位.
• 组合疗法 (CB-5083 + miR-142 + imiquimod) 在带CT-26的小鼠模型中进行了评估.

主要成果:

• 该纳米平台展示了酸触发的去屏蔽,CRC和TAM的选择性吸收以及ER局部化.
• 通过ERS信号通路,CB-5083诱导了亡和自;miR-142抑制了PD-L1和EMT标记物;伊米基莫德促进了树突细胞成熟和M1极化.
• 联合治疗显著抑制了瘤生长,减少了免疫抑制性细胞因子,增加了CD4 + / CD8 + T细胞透,减少了Tregs和M2-TAMs,诱导了免疫细胞死亡,并赋予了对瘤复发的抵抗力.

结论:

• 开发的对TME敏感的纳米平台有效地集成了ERS诱导,检查点调制和细胞因子抑制,以克服MSS CRC中的免疫排除.
• 这一策略将TME重新编程为T细胞允许状态,为免疫阻断性瘤的化疗免疫疗法提供了一个有前途的方法.
• 纳米平台表现出瘤偏好的积累,最小的目标外暴露和低系统毒性,表明临床可转化性.