通过FXR介导的抗原特异性CD8+ T细胞在肝脏内胆管癌中增强抗瘤免疫力
Shanshan Liu1, Zhixing Liang2, Lisi Zhu1
1Guangdong Provincial Key Laboratory of Immune Regulation and Immunotherapy, School of Laboratory Medicine and Biotechnology, Southern Medical University, Guangzhou, China.
法尔内索伊德X受体 (FXR) 驱动CD8+T细胞在肝脏内胆管癌 (ICC) 中的耗尽. 用ursodeoxycholic acid (UDCA) 抑制FXR可以恢复T细胞功能,并增强ICC的免疫疗法.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 肝脏内胆管癌 (ICC) 具有有限的治疗选择,特别是在晚期.
- 目前的免疫疗法在晚期的ICC患者中显示出不良反应率.
- 法尔内索伊德X受体 (FXR) 在调节CD8+T细胞和瘤发育中的作用尚不清楚.
研究的目的:
- 在ICC中调查FXR在CD8+T细胞介导的抗瘤免疫中的功能.
- 阐明FXR影响CD8+T细胞功能和衰竭的机制.
- 评估FXR抑制在ICC治疗中的治疗潜力.
主要方法:
- 使用自发性小鼠ICC模型和T细胞特异性条件淘汰小鼠.
- 评估免疫细胞表型使用多色流细胞计和四色素染色.
- 通过RNA测序,ChIP-seq,ChIP-PCR和光酶记者测试来研究FXR的调节机制.
- 在临床前模型和患者衍生瘤碎片中,评估了FXR抑制剂ursodeoxycholic acid (UDCA) 与抗PD-L1阻塞结合.
主要成果:
- 在人类和小鼠ICC中,在耗尽的CD8+瘤透淋巴细胞中,FXR过度表达.
- FXR消去改善了CD8+T细胞效应器功能,增殖和干细胞的能力,从而控制了瘤.
- FXR通过与其促进体结合,直接对耗尽标记LAG3进行上调.
- UDCA治疗逆转了T细胞耗尽,并与抗PD-L1疗法协同抑制瘤生长并诱导亡.
结论:
- 在ICC中,FXR充当免疫检查点.
- 重用UDCA显示出作为ICC的免疫治疗策略的潜力.
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