发现了一种双功能PKMYT1向的PROTAC,它被人工智能一代赋予了力量
Yazhou Wang1, Xiaomin Wang1, Tingting Liu1
1Insilico Medicine Shanghai Ltd., Shanghai, China.
Nature communications
|November 28, 2025
概括
一种新的双功能PKMYT1降解剂,D16-M1P2,显示了PKMYT1 (蛋白激酶MYT1) 的强大和选择性的双抑制和降解. 这种PROTAC显示出显著的抗瘤活性和口服生物可用性,为癌症治疗提供了一个有希望的新途径.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 蛋白激酶MYT1 (PKMYT1) 是精确癌症治疗的治疗标,特别是在具有CCNE1放大或FBXW7/PPP2R1A突变的癌症中.
- 现有的小分子PKMYT1抑制剂在分子多样性和选择性方面存在局限性.
研究的目的:
- 使用生成AI平台开发一种新的双功能PKMYT1降解剂.
- 创建一个具有新的PKMYT1抑制剂和优化的大脑 (CRBN) 结合剂的PROTAC (蛋白质分解向化灵魂).
主要方法:
- 利用生成性AI平台设计了一种新的PKMYT1抑制剂.
- 将抑制剂与优化的CRBN绑定器连接起来,以创建一个双功能PROTAC,D16-M1P2.2.
- 评估了PROTAC的抗增殖功效,选择性,口服生物可用性,药理动力学效应以及体内抗瘤反应.
主要成果:
- 主要的PROTAC,D16-M1P2,表现出PKMYT1降解和抑制的双重机制.
- D16-M1P2表现出强大的抗增殖功效,具有很高的选择性.
- 在异种移植模型中,PROTAC显示出良好的口服生物可用性,与单独的抑制剂相比,增强了药动力学效应,以及强大的单一治疗抗瘤反应.
结论:
- D16-M1P2代表了癌症治疗的有希望的化合物,提供双重PKMYT1降解和抑制.
- 这个PROTAC作为一种有价值的化学探针,用于研究PKMYT1的生物学.
- 这些发现支持进一步探索这种PROTAC用于先进的癌症治疗策略.
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