一个YAP/TAZ-CDC6轴启动和维持恶性转变
David Nduru1, Yudai Ohta1,2, Akihiro Nita2
1Department of Molecular and Medical Pharmacology, Faculty of Life Sciences, Kumamoto University, Kumamoto, Japan.
河马通路蛋白YAP和TAZ通过激活CDC6来驱动癌症,该基因对细胞分裂至关重要. 针对这个YAP/TAZ-CDC6轴可以提供新的癌症疗法.
科学领域:
- 细胞生物学 细胞生物学
- 分子瘤学分子瘤学
- 癌症信号传递 癌症信号传递
背景情况:
- 恶性转变需要细胞获得增殖优势,通常是通过失调的信号通路.
- 河马途径作用因子YAP (Yes相关蛋白) 和TAZ (具有PDZ结合动机的转录协活性因子) 是细胞增殖的关键调节者,它们的异常激活与瘤发生有关.
- 目前尚不完全了解YAP和TAZ维持恶性转变的精确分子机制.
研究的目的:
- 研究YAP和TAZ促进和维持恶性转变的分子机制.
- 确定YAP和TAZ的关键下游目标,这些目标涉及维持转变的表型.
- 探索针对癌症中YAP/TAZ途径的治疗潜力.
主要方法:
- 使用实验室转化模型,将老鼠胚胎纤维细胞 (iMEFs) 永久化,表达活性YAP或TAZ.
- 进行了转录基因分析,以识别YAP/TAZ调节基因.
- 进行功能性检测,以评估已识别的点在恶性转变中的作用.
- 分析了癌症基因组图谱 (TCGA) 数据集,以查找YAP/TAZ活动和人类癌症的基因表达之间的相关性.
主要成果:
- YAP或TAZ的构成表达足以诱导iMEFs的恶性转变,并且它们的去除逆转了这种表型.
- 转录组分析揭示了由YAP调节的17基因特征,富含细胞周期基因,其中CDC6 (细胞分裂周期6) 被确定为关键目标.
- CDC6的耗尽损害了YAP/TAZ诱导的结独立生长,这是转变的标志.
- TCGA数据分析显示,在具有高YAP/TAZ活性的人类瘤中,CDC6表达升高,与YAP/TAZ表达呈正相关.
结论:
- YAP/TAZ-CDC6轴是一个保存的机制,驱动恶性转变.
- YAP和TAZ对于启动和维护转化状态都是必要的.
- YAP/TAZ-CDC6通路代表了针对广泛癌症的有前途的治疗标.
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