在KPC-33中的 conformational动力学和基质选择性:通过多尺度分子动力学模拟揭示了对ceftazidime-avibactam耐药性的分子机制
Zuguo Zhao1, Caihong Ye1, Wei Zhang1
1Department of Microbiology and Immunology of School of Basic Medicine of Guangdong Medical University, Dongguan, Guangdong, China.
Journal of pharmaceutical and biomedical analysis
|November 30, 2025
概括
克莱布西拉肺炎卡巴佩内马斯 (KPC) -33是一种KPC-2的变体,可以抵抗ceftazidime-avibactam (CAZ-AVI). 分子动力学揭示D179Y替代改变了酶动力学,有利于CAZ结合和逃避阿维巴克坦抑制.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- 克莱布西拉肺炎卡巴酶 (KPC) -33是一种变体,可以产生对塞夫塔齐迪姆-阿维巴克坦 (CAZ-AVI) 的耐药性.
- 这种电阻的精确原子层机制尚未完全理解.
研究的目的:
- 阐明KPC-33.3的结构动力学和基质选择性.
- 了解KPC-33.3所赋予的CAZ-AVI抗性的分子基础.
主要方法:
- 广泛的分子动力学模拟 (MDs),包括平衡,自由结合和自适应式转向的MD (ASMD).
- 相互作用指纹和具有约束力的自由能量分析.
- 动态网络分析.
主要成果:
- KPC-33表现出增加的形状异质性,特别是在 Ω 循环区域.
- 在KPC-33中观察到一种涉及CAZ, Ω循环和H6的新型预催化结合配置 (PCBC-4),可促进抗性.
- 由于残留物特定的变化,KPC-33显示了对CAZ和avibactam的结合亲和力发生变化.
结论:
- 在KPC-33中的D179Y替代重新塑造了其构造格局,使其能够适应CAZ,同时抵抗avibactam.
- Ω-循环-H6接口被确定为克服KPC-33介导的CAZ-AVI抗性的潜在治疗目标.


