在老鼠和人类肝脏显微体中使用LC-MS/MS和LC-Orbitrap-HRMS对西特拉维替尼的代谢分析
Shan Xu1, Ying Zhu1, Wenxia Liu1
1Department of Pharmacy, Xuzhou Central Hospital, Xuzhou, China.
Rapid communications in mass spectrometry : RCM
|December 1, 2025
概括
西特拉瓦替尼在老鼠肝脏显微体中表现出较差的代谢稳定性,但在人类肝脏显微体中表现出较高的稳定性. 这项研究开发了一个集成的LC-MS/MS和HRMS平台,用于对西特拉瓦提尼布代谢物进行分析.
科学领域:
- 药理动力学和药物新陈代谢
- 分析化学 分析化学
- 质谱测量质量谱测量
背景情况:
- 西特拉瓦替尼是治疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 和尿路细胞癌的受体氨酸激酶抑制剂.
- 了解西特拉瓦替尼的新陈代谢对于其临床发展至关重要.
研究的目的:
- 开发一个集成的液体染色学-双重质谱 (LC-MS/MS) 和液体染色学-高分辨率质谱 (LC-Orbitrap-HRMS) 平台.
- 为了评估思特拉瓦提尼布在老鼠和人类肝脏显微体中的代谢稳定性和代谢物概况.
主要方法:
- 使用了WATERS ACQUITY BEH C18柱,其中有一个酸/乙尼烯梯度.
- 采用阳性电子喷雾电离和多重反应监测来定量西特拉瓦替尼.
- 使用LC-Orbitrap-HRMS进行代谢物识别,并进行全扫描MS/dd-MS2和并行反应监测.
主要成果:
- 在高通量体外试验中,LC-MS/MS方法表现出极好的线性 (1.0-2000 nM).
- 西特拉瓦提尼布在大鼠肝脏显微体中表现出较差的代谢稳定性 (t1/2 = 17.47 ± 2.57 分钟) 与七种已识别的代谢物 (M3,M5 主要).
- 西特拉瓦提尼布在人类肝脏显微体中显示出高的代谢稳定性 (t1/2 = 96.06 ± 12.17 分钟),检测到七种次要代谢物.
结论:
- 确定的主要代谢途径包括O-脱甲基化,胺基形成,N-脱甲基化和氧化去胺.
- 这项研究提出了首个集成的LC-MS/MS和HRMS策略,用于在体外对西特拉瓦提尼布的代谢概况.
- 开发的平台能够有效地评估西特拉瓦提尼布的代谢稳定性和代谢物识别.
