帕金森病可扩展的人类细胞模型揭示了 ангиотензин受体1和α-Synuclein病理之间的可药物链接

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 干细胞生物学 干细胞生物学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 帕金森病 (PD) 的特点是中脑多巴胺基 (mDA) 神经元的逐渐丧失.
• 目前的治疗方法只提供症状缓解,缺乏疾病修饰作用.
• 包括AGTR1抑制剂在内的宁- ангиотензин- 阿尔多斯特系统 (RAAS) 抑制剂在斑马鱼模型中显示出神经保护的潜力.

研究的目的:

• 研究AGTR1抑制对人类mDA神经元存活的神经保护作用.
• 为了利用人类mDA神经元退化的可诱导2D和3D模型进行治疗发现.

主要方法:

• 开发了一个可扩展的高内容平台,使用CRISPR工程的人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 衍生的mDA神经元与氨酸氧酶 (TH) 记者.
• 建立了可化学诱导的2D和3D神经退行性模型,以复制PD病理在体外.
• 在单种和共同培养和3D神经元-质组合物中使用AGTR1的化学和遗传抑制.

主要成果:

• 通过化学或遗传手段抑制AGTR1,在2D和3D模型中证明了对化学诱导的mDA神经元退化的保护.
• 转录组分析显示,AGTR1抑制降低了α-synuclein (SNCA和SNCB) 基因表达.
• 在3D模型中,AGTR1抑制阻止了酸化α-synuclein (p129α-Syn) 的积累,这是PD的关键病理标志物.

结论:

• AGTR1被确定为人类mDA神经元中α-synuclein转录和聚合的关键调节者.
• 抑制AGTR1促进了人类iPSC衍生的PDmDA神经元模型中的生存.
• 抑制AGTR1代表了帕金森病神经保护的有希望的治疗策略.