空间转录组学分析揭示了MANF缺乏的Purkinje细胞中的ER压力,这是小鼠中酒精诱导的小脑神经退行症的基础

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 分子生物学分子生物学
• 遗传学 是一个遗传学.

背景情况:

• 酒精使用障碍 (AUD) 很普遍,通常导致小脑缩和普尔金尼细胞 (PC) 退化.
• 酒精会诱导PC中的内等质网膜 (ER) 应激,破坏其功能.
• 在ER压力条件下,中脑星细胞衍生神经营养因子 (MANF) 是神经保护性的.

研究的目的:

• 调查MANF在保护PC免受酒精诱导的ER压力和神经退行症方面的作用.
• 为了测试MANF缺乏的PC对酒精的神经毒性作用更容易受到影响的假设.

主要方法:

• 产生了PC特定的MANF淘汰赛 (KO) 鼠标.
• 使用过度饮酒暴露范式.
• 进行了分子,细胞,行为,空间转录学和现场分析.

主要成果:

• 酒精加剧了MANF KO小鼠的运动缺陷,雌性表现出更大的敏感性.
• 在雌性MANF KO小鼠中,酒精触发了未折叠的蛋白质反应 (UPR) 和PC退化.
• MANF缺乏改变了PC转录基因,以性别特定的方式影响了参与ER应激反应和平衡的基因.

结论:

• 缺乏MANF使PC易受ER压力和调节障碍,导致性别特异性易受酒精神经毒性影响.
• 在酒精诱导的小脑神经退行症中,ER压力是关键机制.
• 通过恢复ER和平衡,MANF显示了AUD的治疗潜力.