双功能的铜纳米平台通过p53的重新激活和代谢重编程来增强cuproptosis

科学领域:

• 生物医学工程和纳米医学
• 癌症治疗方法 癌症治疗方法
• 代谢重编程 代谢重编程

背景情况:

• 铜依赖性细胞死亡途径cuproptosis显示出癌症的治疗潜力,但受到瘤代谢异质性和突变p53 (mut-p53) 的限制.
• 突变的p53重新连接瘤代谢,降低对cuproptosis的敏感性,需要克服这种抵抗的策略.
• 开发能够同时解决代谢重编程和诱导细胞死亡的向纳米药物对于有效的癌症治疗至关重要.

研究的目的:

• 设计和描述一个双功能纳米协调聚合物,CuF16@246,用于协同的癌症治疗.
• 研究CuF16@246诱导cuproptosis并逆转瘤代谢重编程的机制.
• 评估CuF16@246在治疗mut-p53-阳性癌症的体外和体内疗效和安全性.

主要方法:

• 合理设计的酸响应纳米协调聚合物集成Cu2+和eprenetapopt (APR-246) 在一个完基酸 (PFSEA) 框架内.
• 机理学研究包括评估cuproptosis的特征 (DLAT寡合化,Fe-S蛋白枯竭) 和代谢途径调节 (TIGAR,GLS2,糖解,TCA循环).
• 在相关癌症模型中进行体外细胞毒性测定和体内瘤生长抑制研究,以及毒性评估 (血液溶解,器官毒性).

主要成果:

• CuF16@246显示了Cu2+和APR-246的pH依赖的联合释放,有效地触发了cuproptosis的标志性特征并使癌细胞敏感.
• APR-246成分逆转了mut-p53的作用,抑制了糖解,并增强了TCA循环流动,与铜诱导的细胞死亡产生协同作用.
• 在体外和体外研究表明,与单个成分相比,CuF16@246显著抑制瘤生长,增强细胞吸收和细胞毒性,具有良好的安全性.

结论:

• CuF16@246代表了一种成功的双功能纳米医学策略,将新陈代谢重编程与敏感性cuproptosis结合起来.
• 这种方法通过克服代谢抵抗并诱导向细胞死亡,有效地向mut-p53-阳性癌症.
• 开发的纳米协调聚合物框架为瘤学中基于铜的先进纳米药物提供了一个有前途的平台.