利用Glutamine-117可塑性来基于结构识别IL-17抑制剂的Triazole

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 介素-17 (IL-17) 是一种促炎性细胞因子,对宿主防御至关重要,但与自身免疫性疾病有关.
• 目前基于抗体的IL-17抑制剂显示临床成功,但需要口服小分子替代品.
• 以前的小分子IL-17抑制剂在临床前和临床开发中面临着挑战.

研究的目的:

• 发现针对IL-17的新型,口服生物可用的小分子抑制剂.
• 确定新的化学支架,可以有效地与IL-17标结合.
• 为了克服现有的IL-17抑制剂开发的局限性.

主要方法:

• 采用基于结构的图书馆方法,使用1,2,4-triazole支架.
• 设计了新的图案,与Trp90口袋相互作用,这是一个关键的IL-17结合部位.
• 利用X射线晶体学指导优化强效抑制剂候选者.

主要成果:

• 确定了一个1,2,4-triazole支架,作为一个有效的胺生物基.
• 开发了结构上多样化的图案,以高可塑性的Trp90口袋为目标.
• 通过优化基于三醇的IL-17抑制剂实现了低纳米分子细胞活性.

结论:

• 发现的基于1,2,4-triazole的化合物是开发新的IL-17抑制剂的有希望的主要候选者.
• 这种支架为IL-17介导疾病的抗体疗法提供了可行的替代方案.
• 进一步开发可能会导致口服可用的治疗炎症和自身免疫性疾病.