针对含有瓦洛辛的蛋白质的反感性寡核酸可改善多系统蛋白质病变的细胞和小鼠模型中的肌肉病理和分子缺陷
Pallabi Pal1, Michele Carrer2, Lan Weiss1
1Department of Pediatrics, Division of Genetics and Genomic Medicine, University of California, Irvine, California, USA.
Clinical and translational medicine
|December 8, 2025
概括
针对含有氨酸的蛋白质 (VCP) 基因的反感性寡核酸 (ASO) 在与VCP相关的多系统蛋白质病变1 (MSP1) 的小鼠模型中有效降低了VCP表达和改善了肌肉功能. 这表明ASOs对治疗这种渐进性遗传疾病具有前途.
科学领域:
- 遗传学 是一个遗传学.
- 神经学 神经学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 含有瓦洛辛蛋白 (VCP) 的相关疾病,或多系统蛋白质病变1 (MSP1),是一种致命的自体主导性疾病,由VCP基因功能获取突变引起.
- MSP1呈现了一系列症状,包括肌肉病,帕杰特骨疾病,前性痴呆症和肌缩侧面硬化症.
- 目前尚无针对MSP1的治疗方法,MSP1会导致肌肉逐渐衰弱和过早死亡.
研究的目的:
- 在与VCP相关的疾病模型中调查针对VCP基因的反意义寡核酸 (ASO) 的治疗潜力.
- 评估针对VCP的ASO在减少VCP表达和改善患者衍生细胞和转基因小鼠模型中的疾病特征方面的有效性.
主要方法:
- 患者衍生 (R155H) iPSC衍生骨肌原生细胞 (SMPC) 用针对VCP的ASOs进行治疗.
- 一个转基因小鼠模型 (VCP A232E) 过度表达了一种致病性VCP变体,每周接受皮下ASO注射.
- 评估了VCP蛋白水平,自流量,TDP-43表达和肌肉力量.
主要成果:
- ASO显著降低了患者衍生的SMPC中的VCP蛋白表达率48%,VCP A232E小鼠的骨肌中的30% .
- ASO治疗导致了自流的改善和TDP-43表达的减少,这是MSP1.1.的关键病理标志物.
- 用ASO治疗的VCP A232E小鼠在肌肉强度测试中显示出显著的改善,包括旋转棒和倒置屏测试.
结论:
- 将VCP与ASO定位为VCP相关肌肉病的有希望的治疗策略.
- 在MSP1.1.的临床前模型中,ASO治疗有效地减少了疾病病理和改善了肌肉功能.
- 这些发现支持基于ASO的治疗对患有与VCP相关的多系统蛋白质病变的患者的潜力.
