一种新的TM4SF4向治疗抗体候选剂,通过阻断IGF1R和CD44信号传递和降低PD-L1和B7-H4的调节,具有抗瘤活性

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 跨膜4超级家族成员4 (TM4SF4) 驱动表皮-介质细胞转换 (EMT) 相关的干和非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗耐药性.
• TM4SF4在瘤进展和抵抗中的作用使其成为NSCLC的关键治疗点.

研究的目的:

• 开发和描述一个人性化的单克隆抗体,针对TM4SF4进行潜在的NSCLC治疗.
• 在临床前模型中评估抗TM4SF4抗体Hz2B7-1.2的治疗疗效和潜在机制.

主要方法:

• 反TM4SF4单克隆抗体的生成和人性化,包括克隆2B7及其人性化变体Hz2B7-1.2.
• 对信号通路 (PI3K/AKT,JAK2/STAT3),EMT干性,免疫检查点连接体 (ICL) 表达 (PD-L1,B7-H4) 和免疫细胞激活的抗体影响的评估.
• 在A549和患者衍生异种移植 (PDX) 模型中进行临床前评估,包括抗体依赖细胞细胞毒性 (ADCC) 试验.

主要成果:

• 在异种移植和PDX模型中,2B7和Hz2B7-1.2抗体显示出显著的抗瘤疗效.
• 观察到瘤信号通路的抑制,EMT相关的干度的减少和治疗耐药性的降低.
• 降低PD-L1和B7-H4的调节,增强T细胞激活,减少外体ICL分泌是关键发现,与Hz2B7-1.2.2强烈诱导ADCC一起.

结论:

• 人性化的抗TM4SF4抗体Hz2B7-1.2通过多种机制表现出强大的抗瘤活性.
• Hz2B7-1.2通过向致癌途径和调节瘤免疫微环境,有效地抑制瘤生长.
• 这些结果将Hz2B7-1.2定位为TM4SF4阳性癌症的有希望的治疗候选者,值得进一步临床研究.