高通量片段选识别了一种新的小分子支架,该支架调节TREM2信号传输

科学领域:

• 药物发现 药物发现 药物发现
• 生物化学 生物化学
• 神经科学是一个神经科学.

背景情况:

• 基于碎片的药物发现 (FBDD) 对于识别新型小分子支架至关重要.
• 在骨髓细胞2 (TREM2) 上表达的触发受体是神经退行性疾病和癌症免疫疗法的关键标.

研究的目的:

• 为了识别与TREM2.2结合的新型小分子支架.
• 通过FBDD和结构-活性关系 (SAR) 研究,开发用于TREM2调制的化合物.

主要方法:

• 高通量选 (HTS) 使用与温度相关的强度变化 (TRIC) 试验在3,200个化合物碎片库上.
• 击中验证,剂量依赖性试验,SAR通过目录研究,热转移试验 (TSA),选择性分析和体外TREM2激活试验.
• 在分析包括分子动力学 (MD) 模拟.

主要成果:

• 确定了新的TREM2结合支架,其中有三个有前途的化合物 (2M06,6B10,7G19) 位于低至中微分子范围.
• 衍生物6B10-9成为主要化合物,具有中等的TREM2结合亲和力 (KD=68.3μM).
• 6B10-9对TREM2依赖的SYK/DAP12酸化和微质细胞化有显著影响,与TREM2结合于稳定的in silico结合.

结论:

• 6B10-9是开发小分子TREM2调节器的有希望的化合物.
• 已识别的支架为针对相关疾病的TREM2治疗策略提供了潜力.
• 这项研究强调了基于TRIC的HTS和FBDD在发现TREM2向剂的有效性.