与选择性激动剂复合的G蛋白结合受体HCAR3的结构揭示了连接体识别和选择性的基础
Fang Ye1,2, Zhiyi Zhang2,3, Binghao Zhang2
1Guangxi Key Laboratory of Special Biomedicine, School of Medicine, Guangxi University, Nanning, China.
碳酸受体3 (HCAR3) 的结构洞察力揭示了特定的结合机制,使其与HCAR2区别开来. 这项研究有助于开发针对HCAR3的药物,以避免HCAR2的副作用.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 氧碳酸受体 (HCAR2和HCAR3) 是代谢障碍的关键目标.
- HCAR2的激活会导致皮肤发,这是HCAR3没有出现的副作用.
- 目前尚不清楚HCAR3的结构和连接细节.
研究的目的:
- 阐明HCAR3.3的结构特征和连接体偏好.
- 了解HCAR3和HCAR2之间的连接体选择性的机制.
- 为开发HCAR3特异性疗法提供基础.
主要方法:
- 在Sf9细胞中表达HCAR3-Gi和HCAR2-Gi复合体.
- 电子显微镜 (cryo-EM) 用于确定复杂的结构.
- 在HEK-293细胞中进行cAMP测试以评估连接体活性.
主要成果:
- 获得了HCAR3-Gi与激动剂 (6O,D-phenyllactic acid,IBC293,acifran) 和HCAR2-Gi与acifran的冷-EM结构.
- 化合物6O由于结合口袋占用,对HCAR3具有很高的亲和力.
- 联体选择性受到涉及F1073.32的π-π相互作用以及结合口袋大小和关键残留物的差异的影响.
结论:
- 已经揭示了对HCAR3连接体相互作用的结构洞察力.
- 残留物和结合口袋的关键差异解释了HCAR3和HCAR2连接体的选择性.
- 这些发现支持开发HCAR3特异性药物,以减轻与HCAR2相关的副作用.
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