深度学习揭示了内源性醇作为GPCR-Gα接口的全调节器
Sanjay Kumar Mohanty1, Aayushi Mittal1, Namra Farooqi2,3
1Department of Computational Biology, Indraprastha Institute of Information Technology-Delhi (IIIT-Delhi), New Delhi, India.
研究人员发现,内源代谢物,如固醇,作为G蛋白结合受体 (GPCRs) 的细胞内全调节剂. 这一发现揭示了一种影响细胞信号和疾病的新调节机制,这对药物发现有影响.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 计算生物学 计算生物学
- 分子药理学分子药理学
背景情况:
- 由于有限的数据和计算工具,人们对G蛋白合受体 (GPCRs) 的内源细胞内质调节剂的理解不佳.
- 识别和设计这些调节器的配体是跨多种GPCR结构的挑战.
研究的目的:
- 开发一种计算工具包 (Gcoupler),用于预测针对细胞内GPCR-Gα接口的高亲和度联体.
- 为了确定能调节GPCR及其下游信号通路的内源代谢物.
主要方法:
- 开发了Gcoupler,这是一个由人工智能驱动的工具包,集成了de novo连接体设计,图形神经网络和统计方法.
- 在酵母模型中利用计算分析和实验验证 (遗传查,多组学,突变发生,生物化学分析).
- 采用了分子模拟,并研究了哺乳动物GPCR介导的心脏缩模型.
主要成果:
- 鉴定了内源性疏水代谢物,特别是固醇,作为酵母中的Ste2p-Gpa1p复合物的直接细胞内全调节剂.
- 确认代谢物与GPCR-Gα接口的结合阻碍了下游信号传输.
- 证明高代谢物水平可以减轻哺乳动物模型中GPCR介导的心脏缩.
结论:
- 内源代谢物,如固醇,作为GPCRs的细胞内全调节剂,调节信号通路.
- 该 Gcoupler 工具包提供了一个强大的平台,用于发现新的 GPCR 向配体.
- 这种机制突出了影响细胞反应和疾病状态的进化保守途径.
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