在固体瘤中通过LNP介导的CAR-mRNA输送准纤维细胞激活蛋白,在小鼠模型中促进了持久的回归

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 免疫治疗是一种免疫疗法.
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 化学抗原受体 (CAR) T细胞疗法对固体瘤有希望,但面临着瘤微环境的挑战.
• 向与癌症相关的纤维细胞 (CAFs) 是克服这些障碍的战略.
• 纤维细胞激活蛋白 (FAP) 是瘤层中的一个关键标.

研究的目的:

• 开发和评估基于活体mRNA-LNP的CAR T细胞重编程策略,针对FAP.
• 评估与化疗和免疫检查点抑制剂结合治疗的疗效.
• 探索耐药性的机制,并确定潜在的生物标志物.

主要方法:

• 开发了一个编码FAP特定CAR的mRNA-LNP传递系统.
• 宿主免疫细胞的体内重编程在实体瘤小鼠模型中进行.
• 组合治疗包括化疗剂和免疫检查点抑制剂.
• 研究了巨细胞迁移抑制因子 (MIF) -CD74轴阻塞和mRNA的m6A修饰.
• 用患者衍生的异种移植模型来研究治疗耐药性.

主要成果:

• 在多个固体瘤模型中,mRNA-LNP-FAP-CAR策略显示出显著的瘤回归.
• 在治疗后诱导了持久的抗原特异性免疫记忆.
• m6A对CAR mRNA的修改增强和加速了抗瘤反应.
• 通过减少免疫抑制,MIF-CD74轴阻塞改善了瘤控制.
• 在异种移植模型中,HOX家族的转录因子被确定为潜在的抵抗因子.

结论:

• 针对瘤微环境的基于mRNA的CAR T细胞疗法在体内提供了针对固体瘤的有效策略.
• 与化疗,免疫检查点抑制剂和MIF-CD74阻塞相结合可提高疗效.
• 这种方法有可能扩大CAR T细胞治疗在瘤学的应用和接受.