通过机器学习驱动的结构建模和实验验证的选择性TLR9对手的发现
Abdul Waheed Khan1, Naila Qayyum2, Abdul Manan1
1Department of Molecular Science and Technology, Ajou University, Suwon, 16499, Republic of Korea.
International journal of biological macromolecules
|December 10, 2025
概括
研究人员发现了新的小分子抗剂TRin7和TRin8,它们向托尔类受体9 (TLR9). 这些化合物有效地抑制TLR9介导的炎症,没有显著的毒性,为炎症性疾病和癌症提供治疗潜力.
科学领域:
- 免疫学和药理学
- 计算机化药物发现技术
背景情况:
- 收费类受体9 (TLR9) 感知CPGDNA,对宿主防御至关重要,但在失调时涉及慢性炎症,自身免疫和癌症.
- 现有的TLR9抗剂具有局限性,包括异于目标效应,药理动力学不佳和安全问题,需要开发新型抑制剂.
研究的目的:
- 发现和描述Toll类受体9 (TLR9) 的新型,选择性小分子对手.
- 解决当前TLR9抑制剂的局限性,通过开发具有更好的疗效和安全性配置的化合物.
主要方法:
- 综合计算方法包括基于机器学习的QSAR,分子对接,药模拟和分子动力学模拟.
- 实验验证使用实验室测定与小鼠RAW264.7巨细胞和人类大卫细胞来评估细胞因子的产生和TLR途径选择性.
- 调查TLR9-CpGDNA结合和下游信号通路 (NF-κB,MAPK) 的破坏的机制研究.
主要成果:
- 根据计算预测和结合自由能量,确定了两种新型TLR9抑制剂TRin7和TRin8,并对其进行了优先排序.
- TRin7和TRin8选择性地抑制了CpG ODN2395诱导的细胞因子产生 (TNF-α,IL-6,MCP-1,IL-8),而不影响其他TLR途径或引起显著的毒性.
- 机理学研究证实,TRin7和TRin8破坏TLR9-CpGDNA结合,抑制NF-κB和MAPK信号传递,并减少COX2/NOS2表达,TRin7显示出略高的功效.
结论:
- TRin7和TRin8是TLR9的有前途的小分子抗剂,具有选择性抑制和有利的安全性.
- 综合计算-实验策略被证明是有效的新型TLR9抑制剂的合理药物发现.
- 这些发现支持针对TLR9治疗与其调节失调相关的疾病的治疗潜力.
