通过基于不良结果路径的机器学习将AhR和Nrf2激活与神经毒性联系起来

科学领域:

• 毒理学 毒理学 毒理学
• 计算化学计算化学
• 神经科学是一个神经科学.

背景情况:

• 由于复杂的中枢神经系统反应,化学诱导的神经毒性对安全评估提出了重大挑战.
• 传统的毒理学试验在充分捕捉这些复杂的相互作用方面存在局限性.

研究的目的:

• 开发一个不良结果路径 (AOP) 引导的机器学习框架,用于预测化学神经毒性.
• 将分子启动事件,如酸受体 (AhR) 激活和Nrf2-介导的氧化应激,与神经毒性结果联系起来.

主要方法:

• 从公共来源和文献中汇集了一个精心策划的数据集.
• 确定了关键的分子特征,如含的组,作为神经毒性的结构警报.
• 整合AhR和Nrf2活动与结构指纹,以提高生物解释性和预测性能 (AUC>0.80).
• 将基于AOP的模型应用于虚拟查,使用血脑屏障透性和适用性域限制.
• 利用分子对接来验证对持久有机污染物 (POP) 的预测.

主要成果:

• 以AOP为指导的机器学习框架在交叉验证和外部验证方面都表现出强大的预测性能.
• 确定含的组作为与神经毒性相关的结构性警报.
• 进行了7576种化合物的虚拟选,优先考虑基于BBB透性和AD的可靠预测.
• 分子对接揭示了优先考虑的POPs与AhR和Nrf2具有强烈的结合亲和力.

结论:

• 基于AOP的机器学习提供了一种强大的方法来连接化学结构,作用机制和毒理学结果.
• 这一策略显著改善了对神经毒剂的化学风险评估和优先级.
• 开发的框架为评估化学安全提供了一种更易于解释和预测的方法.