在体内基础编辑在一个人性化的小鼠模型中拯救了ADPKD

科学领域:

• 遗传学 是一个遗传学.
• 分子生物学分子生物学
• 基因治疗 基因治疗

背景情况:

• 自体主导多囊性病 (ADPKD) 是一种导致囊和并发症的遗传疾病.
• 由腺相关病毒 (AAV) 提供的CRISPR-Cas9基因编辑为遗传性疾病提供了一种新的治疗方法.
• 对脏疾病的基因编辑在体内应用提出了挑战.

研究的目的:

• 在ADPKD中适应腺基编辑器 (ABE9) 进行体内基因编辑.
• 开发和测试通过AAV9.9传递的广义表达和脏特定的ABE9系统.
• 评估ABE9在临床前ADPKD小鼠模型中的治疗潜力.

主要方法:

• 开发了具有广义表达和脏特异性促进体的双重ABE9系统.
• 在人性化的Pkd1^RC/RC小鼠中使用腺相关病毒血清型9 (AAV9) 输送的ABE9系统.
• 评估基因纠正,囊发育,外并发症和治疗后的生存率.

主要成果:

• 一次剂量广泛表达的ABE9-AAV9纠正了脏,心脏和肝脏中的Pkd1突变,延迟了囊的生长并减少了心脏缩.
• 特定于脏的ABE9-AAV9仅在脏中纠正了突变,也延迟了囊的生长.
• 这两种ABE9输送方法都显著提高了Pkd1^RC/null小鼠的生存率.

结论:

• 由AAV9提供的单剂量腺基编辑器疗法是预防ADPKD的有希望的策略.
• 使用脏特异性促进体的向基因编辑可以减轻非位器官效应.
• 这种方法支持在临床环境中用于ADPKD单剂量基因疗法的潜力.