减少的FXR表达协调新生儿β细胞质量发展与小鼠微生物胆酸代谢成熟
Chenyang Fu1,2, Tingting Li1,2, Yiming Hao1,2
1Department of Endocrine and Metabolic Diseases, Shanghai Institute of Endocrine and Metabolic Diseases, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China.
Diabetologia
|December 11, 2025
概括
新生儿β细胞中Farnesoid X受体 (FXR) 的下降和CASP6信号的增加对于维持充足的β细胞质量和确保成年人血糖控制至关重要. 这种被编程的反应适应了成熟的肠道微生物胆酸代谢.
科学领域:
- 内分泌学和新陈代谢学
- 微生物组研究 微生物组研究
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 断奶期间肠道微生物组的成熟会影响β细胞的发育和葡萄糖的恒常性.
- 胆汁酸 (BAs),微生物代谢物,通过Farnesoid X受体 (FXR) 调节葡萄糖代谢.
- 微生物BA代谢和FXR信号在新生儿β细胞发育中的作用尚不清楚.
研究的目的:
- 研究微生物BA代谢和FXR信号在新生儿β细胞发育中的精确作用.
- 阐明FXR影响β细胞质量和功能的机制.
- 探索FXR和CASP6在人类2型糖尿病中的病理相关性.
主要方法:
- 对小岛FXR水平在小鼠围产阶段的分析.
- 在野生型和无菌小鼠中检查肠道微生物组和BA配置文件.
- 为了持续的FXR表达,对β细胞进行基因改造 (βFxrKI小鼠).
- 岛屿的形态,功能,单细胞RNA-seq和ATAC-seq分析.
- 血统追踪,孟德尔随机化和人类小岛蛋白质组学.
主要成果:
- 贝塔细胞的FXR表达在产后显著下降,同时增加了来自肠道微生物成熟的FXR-agonist BAs.
- βFxrKI小鼠表现出β细胞质量增长受损,亡增加,β细胞身份改变和高血糖症.
- Caspase-6 (CASP6) 被确定为一个关键的FXR下游目标;抗生素或CASP6抑制剂治疗部分挽救了表型.
- 在人类2型糖尿病中观察到小岛FXR和CASP6水平升高,FXR影响HbA1c,CASP6影响葡萄糖水平.
结论:
- 新生儿β细胞中的FXR下降和CASP6信号增加代表了对肠道微生物BA代谢的编程宿主反应.
- 这种适应机制对于维持正常的出生后β细胞质量发展至关重要.
- 这些发现突出了肠道微生物组,BA代谢和β细胞功能之间的关键联系,以维持成人血糖平衡.
