烯酸驱动了 propionylation 中介的表观遗传重编程,以增强 mesothelin CAR-T 细胞疗法在固体瘤中

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 在瘤学瘤学.
• 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.

背景情况:

• 化学抗原受体 (CAR) -T细胞疗法在血液癌症中表现有前途,但在固体瘤中面临挑战,包括T细胞持久性,迁移和疲劳不佳.
• 向美索林的CAR-T细胞在复发/耐药卵巢癌中实现了75%的部分响应率,这表明了潜在的可能性,但强调了需要提高疗效的需要.

研究的目的:

• 为了提高CAR-T细胞治疗在固体瘤中的疗效,将其与甲 (VPA) 结合起来,这是一种基因素脱乙酶抑制剂.
• 研究VPA对CAR-T细胞功能影响的机制基础,包括表观遗传修饰,基因表达和代谢适应性.

主要方法:

• 用VPA (CAR-T+VPA) 治疗CAR-T细胞并评估它们的细胞毒性,耗尽标志物和瘤透.
• CUT&Tag和RNA测序分析以确定VPA诱导的表观遗传变化和转录性改变.
• 评估CAR-T+VPA细胞代谢概况,包括氧化酸化和糖解.
• 在卵巢和三阴性乳腺癌的异种移植模型中测试CAR-T+VPA疗法的疗效.

主要成果:

• 与未经治疗的CAR-T细胞相比,VPA治疗的CAR-T细胞表现出增强的细胞毒性,减少疲劳,改善瘤透.
• VPA诱导了基因组 propionylation (H3K56pr),导致参与T细胞迁移 (LOX) 和代谢适应性 (GUCY1B3) 的基因的转录激活.
• CAR-T+VPA细胞显示氧化酸化和糖解增加,支持持续的抗瘤活性.
• 在体内研究表明,在卵巢和三阴性乳腺癌异种移植模型中,VPA显著改善了瘤控制和存活率,而没有增加毒性.

结论:

• 使用VPA的代谢-表观遗传调制是一种可行的策略,可以增强对固体瘤的CAR-T细胞治疗.
• VPA治疗在表观遗传和代谢上对CAR-T细胞进行重新编程,改善其持久性,效应器功能和抗瘤功效.
• 这种方法有望克服CAR-T疗法在固体恶性瘤具有挑战性的瘤微环境中的局限性.