基于结构的超宽频谱3C类蛋白酶抑制剂的开发
Haixia Su1,2, Tianqing Nie1,3,4, Guofeng Chen5,1
1State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, 201203, China.
Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany)
|December 13, 2025
概括
开发广泛的抗病毒药物对于打击冠状病毒疫情至关重要. 一种新的化合物,化合物8,对32种3C类蛋白酶表现出强烈的抑制,提供了一个有前途的泛冠状病毒治疗策略.
科学领域:
- 病毒学 病毒学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- 经常出现的冠状病毒爆发和动物源的疾病突出显示了需要广泛的抗病毒疗法.
- 保存的3C样蛋白酶 (3CLpro) 是泛冠状病毒疗法的验证药物标,因为它在病毒复制和药物治疗能力方面的重要作用.
研究的目的:
- 为了对一组冠状病毒进行批准的3CLpro抑制剂的评估.
- 通过基于结构的优化开发新的超宽谱3CLpro抑制剂.
- 为潜在的泛冠病毒疗法提供设计策略.
主要方法:
- 用酶分析来确定尼马特里尔维尔,恩西特里尔维尔和西蒙特里尔维尔对15种3CLpro酶的抑制活性.
- 基于结构的药物设计和对nirmatrelvir的优化导致了化合物8的识别.
- 化合物8的疗效对32种3CLpro酶进行了测试,包括新发现的人类冠状病毒和耐尼马特里尔病毒突变病毒的酶,以及体外抗病毒测试.
主要成果:
- 已批准的3CLpro抑制剂对Beta-CoVs表现出强烈的活性,但对其他属的有效性降低,特别是α-CCoV-HuPn-2018和 δ-PDCoV.
- 化合物8对32个3CLpro酶 (IC50s:19146 nm) 的组表表现出强烈的抑制作用,包括对α-CCoV-HuPn-2018 (61 nm) 和δ-PDCoV (81 nm) 的显著活性.
- 化合物8有效抑制了耐尼马特里尔维尔抗性突变,并在基于细胞的测定中显示出广泛的抗病毒疗效.
结论:
- 一个小的,非循环的P2段和一个适当大小的P4段是设计超广谱3CLpro抑制剂的关键特征.
- 化合物8代表了开发泛冠状病毒疗法的有希望的领先候选人.
- 该研究提供了概念验证,并为未来开发针对各种冠状病毒的广泛抗病毒剂提供了指南.
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