最近在谷氨胺化学中取得的进展,用于大脑中介的向蛋白质降解:合成和多样化的发展
Xiaochu Ba1, Mahzad Dehghany1, Deborah S Mortensen1
1Bristol-Myers Squibb Company San Diego California USA natalie.holmbergdouglas@bms.com.
RSC medicinal chemistry
|December 15, 2025
概括
本综述探讨了先进的合成方法,以创建基于谷氨胺的向蛋白质降解剂. 这些高效的技术,包括单电子和双电子转换,加速了新型cereblon (CRBN) E3酶调节器的开发.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 有机合成 有机合成
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 向蛋白质降解是一个快速发展的治疗领域,有许多FDA批准的药物和临床候选药物.
- Cereblon (CRBN) E3结合酶结合剂,特别是那些使用谷物胺支架的结合剂,是许多当前向蛋白质降解策略的核心.
研究的目的:
- 审查用于向蛋白质降解的基于谷氨胺的配体的最新合成方法.
- 突出开发CRBN E3酶调节器的高效和新的合成方法.
主要方法:
- 该综述涵盖了22项关于合成方法的近期文献研究.
- 方法包括一个电子的转换 (还原性合,脱碳化合,电/光催化合) 和两个电子的转换 (布赫瓦尔德-哈特维格,苏苏基-米亚乌拉,索诺加希拉合).
- 还讨论了新的方法,如N-H插入,点击化学,C-H功能化和碳介导反应.
主要成果:
- 合成策略的重大进步提高了效率,使得后期阶段和单步功能化成为可能.
- 优化的交叉合反应是针对含有谷胺的基质而定制的.
- 新兴的合成技术显示出新型降解剂的快速发展的前景.
结论:
- 有效的合成方法对于推动向蛋白质降解剂的开发至关重要.
- 讨论的方法有助于快速合成和优化基于谷氨胺的CRBN配体.
- 这些合成创新是扩大新型脑膜介导降解剂的关键.
