发现和优化pyrrolopyrimidines作为高强度,选择性和大脑透的LRRK2抑制剂

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 神经科学是一个神经科学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 氨酸丰富的重复激酶2 (LRRK2) 与帕金森病的发病有关.
• 准LRRK2激酶活性是一种有前途的治疗策略.

研究的目的:

• 发现和优化新型的pyrrolopyrimidine类似物作为强效和选择性的LRRK2激酶抑制剂.
• 开发一种化合物,具有有利的药理动力学和药理动力学特性,用于潜在的帕金森病治疗.

主要方法:

• 结构-活性关系 (SAR) 研究是在聚焦的pyrrolopyrimidine化合物库上进行的.
• 实验室内激酶抑制试验和细胞试验被用于评估功效和选择性.
• 在动物模型中的体内研究评估了口服生物可用性,脑透和药理动力学/药理动力学 (PK/PD) 相关性.

主要成果:

• 皮罗洛皮里米丁类型被确定为强大的LRRK2激酶抑制剂.
• 化合物39 (GSK3357679) 成为具有卓越细胞功能的主要候选物.
• 化合物39在动物模型中表现出良好的口服生物可用性,脑透,并显示出强烈的PK/PD相关性.
• 在动物中进行的扩展口服剂量研究提供了药理动力学数据.

结论:

• 罗胺类类似物代表了对帕金森病的LRRK2抑制剂的一个有前途的类别.
• 化合物39 (GSK3357679) 具有类似药物的特性,适合进一步的临床前开发.
• SAR优化成功地平衡了生物活性和药理动力学特征.