内皮细胞-细胞相互作用激活胰岛素信号传递及其对阿尔茨海默病中血脑屏障功能障碍的影响

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 细胞生物学 细胞生物学
• 生物化学 生化学

背景情况:

• 阿尔茨海默病 (AD) 的特点是神经炎症和脑血管功能障碍.
• 细胞退化越来越被认为是AD中血脑屏障 (BBB) 崩的贡献者.
• 了解BBB干扰背后的分子机制对于开发有效的AD疗法至关重要.

研究的目的:

• 为了调查皮质细胞退化在AD中的BBB破坏中的作用.
• 阐明胰岛素信号和MMP/TIMP平衡在这个过程中的参与.
• 探索内皮细胞对细胞周围细胞功能障碍的保护机制.

主要方法:

• 使用了体外BBB模型共同培养人类诱导的多能干细胞衍生微血管内皮样细胞 (iBMECs) 和原发性人类大脑周细胞 (hBVPs).
• 通过ELISA评估了通过西部斑块的蛋白质表达,使用度测定测试的MMP活性,以及通过ELISA对外体结合的大脑衍生神经营养因子 (BDNF).
• 研究的信号通路 (AKT,ERK) 和受体表达 (LRP1).

主要成果:

• 共同培养增加了金属蛋白酶1 (TIMP1) 和原IV表达的组织抑制剂,TIMP1显著抑制了MMP活性.
• 在内皮细胞中,ERK信号调节TIMP1上调,同时激活了AKT和ERK通路.
• 与BDNF丰富的外体被发现在非光阴侧,内皮细胞通过降低LRP1.1的调节来保护皮质细胞免受粉样β42的影响.

结论:

• 细胞退化通过改变胰岛素信号和MMP/TIMP不平衡,导致AD中的BBB干扰.
• 在内皮细胞中,ERK信号传递在提升TIMP1的调节中起着关键作用,影响BBB完整性.
• 这些发现为AD相关的脑血管功能障碍提供了机制性的见解,并突出了潜在的治疗点.