脑卒中风险基因Foxf2通过Tie2信号传递维持大脑内皮细胞的功能

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 是一个遗传学.
• 血管生物学 血管生物学

背景情况:

• 大脑小血管疾病 (SVD) 和中风很常见,但它们的机制尚未完全理解.
• 遗传研究表明FOXF2是SVD和中风的风险基因.
• 对于FOXF2在脑血管健康中的确切作用尚不清楚.

研究的目的:

• 在脑血管疾病的背景下,阐明转录因子FOXF2在内皮细胞 (ECs) 中的机制作用.
• 为了研究FOXF2,Tie2信号传输和血脑屏障完整性之间的关系.
• 基于FOXF2功能来探索SVD和中风的潜在治疗点.

主要方法:

• 利用RNA和染色体测序来识别FOXF2的目标.
• 生成的成年小鼠具有内皮细胞特异性去除Foxf2.
• 对来自小鼠和人类诱导多能干细胞的EC进行蛋白质组分析.
• 评估了血脑屏障的泄漏,功能性高血压,氧化的产生,以及中风后的心脏病发作的大小.
• 使用AKB-9778.8.研究了药理学Tie2激活的作用.

主要成果:

• FOXF2作为Tie2和其他内皮特异性基因的转录激活剂.
• 内皮 Foxf2 的损失导致了血脑屏障的泄漏,并加剧了中风损伤.
• 由于FOXF2缺乏,ECs中Tie2信号蛋白的下调.
• 内皮 Foxf2 缺陷导致功能性高血症受损,NO 生产减少,心脏病发作大小增加.
• 药理学Tie2激活挽救了Foxf2缺乏的有害影响.

结论:

• 内皮FOXF2对于通过Tie2信号来维持大脑内皮细胞功能和血脑屏障完整性至关重要.
• 破坏FOXF2调节的Tie2信号传递有助于SVD和中风的发病.
• 针对FOXF2-Tie2信号传输,为脑血管疾病提供了一个有前途的治疗途径.