细胞特异性GJB2的输送恢复了DFNB1聋的小鼠模型中的听觉功能,并在NHP尾中调解适当的表达
Maryna V Ivanchenko1, Kevin T A Booth2, K Domenica Karavitaki2
1Department of Neurobiology, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. maryna_ivanchenko@hms.harvard.edu.
Nature communications
|December 16, 2025
概括
使用GJB2和调节元件的基因疗法对遗传性听力损失 (DFNB1) 是有前途的. 这种方法针对特定的耳细胞,防止退化和恢复听力在临床前模型.
科学领域:
- 遗传学 是一个遗传学.
- 耳鼻喉科 耳鼻喉科 耳鼻喉科
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- GJB2基因的突变是DFNB1的主要原因,DFNB1是一种常见的遗传性听力损失形式.
- 之前在DFNB1模型中进行的基因疗法尝试受到耳细胞非特异性表达的限制,可能会损害神经元功能.
研究的目的:
- 为了确定细胞类型特定的基因调节元件 (GREs) 准确的GJB2表达.
- 在DFNB1模型中评估GRE介导基因治疗在预防听力损失方面的疗效.
主要方法:
- ATAC-seq用于识别细胞类型特定GJB2表达的候选GREs.
- 携带GJB2与GREs的腺相关病毒 (AAV) 载体被用于在小鼠和Cynomolgus子模型中传递基因.
主要成果:
- 在适当的耳细胞中,GRE驱动的GJB2表达阻止了退化,并在淘汰赛小鼠模型中部分挽救了听力 (10-20 dB).
- 在使用没有HA的载体的部分倒闭模型中实现了完整的听力恢复.
- 在Cynomolgus子中,GJB2输送显示了适当的细胞局部化和对听觉敏感性的最小影响.
结论:
- 使用GREs的细胞类型特定GJB2表达是预防DFNB1.1听力损失的可行策略.
- 这种向基因治疗方法具有治疗遗传性听力损失的潜力,而不会损害耳功能.
