针对肝细胞向蛋白质降解的甲素B反应性GalNAc-PROTACs的开发
Yunhua Peng1,2, Tao Li1, Donghua Liu3
1Department of Medicinal Chemistry, Tianjin Key Laboratory on Technologies Enabling Development of Clinical Therapeutics and Diagnostics, School of Pharmacy, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China.
Journal of medicinal chemistry
|December 17, 2025
概括
这项研究提出了一种新的GalNAc-PROTAC结合物TMU454,用于肝癌细胞中向蛋白质降解. TMU454证明了选择性BRD4降解,并抑制瘤生长,提供了一个有前途的治疗策略.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 分子生物学分子生物学
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 有针对性的蛋白质降解 (TPD) 提供了一种治疗策略,用于消除与疾病相关的蛋白质.
- 实现TPD的组织特异性传递仍然是药物开发中的一个重大挑战.
研究的目的:
- 开发一种基于亚亚糖蛋白受体 (ASGPR) 的平台,用于选择性地降解肝细胞中的蛋白质.
- 创建一种用于肝癌中BRD4向降解的新型结合物.
主要方法:
- 通过一种可切割的cathepsin B (CTSB) 链接器,将三年级的N-乙银胺 (tri-GalNAc) 连接物与一个针对BRD4的蛋白解向的奇美体 (PROTAC) 结合.
- 开发了GalNAc-PROTAC结合体TMU454.4. 的开发过程.
- 在ASGPR阳性肝细胞癌细胞和异种移植模型中对TMU454的评估.
主要成果:
- TMU454在ASGPR阳性肝癌细胞中选择性降解BRD4.
- 降解取决于ASGPR介导的内细胞分裂,CTSB裂变和无素-蛋白酶体系统 (UPS).
- 在肝癌异种移植模型中,TMU454显著抑制瘤生长,没有明显的全身毒性.
结论:
- 使用ASGPR向方法建立了一个用于组织选择性蛋白质降解的多功能平台.
- 这项研究通过使选择性蛋白质降解成为可能,推动了针对肝癌的向疗法.
- 开发的GalNAc-PROTAC结合物TMU454显示出作为肝癌治疗剂的潜力.
