通过基于结构的虚拟查发现了新的选择性PRMT5-MTA抑制剂
Ning Ma1, Yang Chen1, Yiru Liang2
1Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China; University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China; School of Pharmaceutical Science and Technology, Hangzhou Institute for Advanced Study, University of Chinese Academy of Sciences, Hangzhou 310024, China.
Bioorganic chemistry
|December 17, 2025
概括
研究人员发现了用于癌症治疗的新型PRMT5-MTA抑制剂. 化合物14显示强大的结合性和选择性,扩大了开发针对MTAP删除癌症的新合成致死药物的选择.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 药用化学 医学化学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- PRMT5-MTA复合体是MTAP基因缺失的癌症中独特的标.
- 目前的PRMT5-MTA抑制剂缺乏临床进展和化学多样性.
- 新型抑制剂对于合成致死性癌症治疗至关重要.
研究的目的:
- 为了发现结构新的PRMT5-MTA抑制剂.
- 扩大选择性PRMT5-MTA抑制剂的化学空间.
- 了解PRMT5选择性的结构-活动关系 (SAR).
主要方法:
- 基于结构的虚拟选确定了最初的打击化合物.
- 表面等离子体共振 (SPR) 评估了结合亲和力和选择性.
- 分子动力学 (MD) 模拟阐明了结合模式.
主要成果:
- 化合物14对PRMT5-MTA表现出236nM的KD,比PRMT5-SAM具有12.0倍的选择性.
- 化合物14在MTA的存在下表现出增强的PRMT5活性抑制.
- 确定了88和108衍生品,扩大了化学支架.
结论:
- 通过基于结构的虚拟查发现了新型PRMT5-MTA抑制剂.
- 这些发现增强了对PRMT5抑制剂的化学多样性和SAR理解.
- 这些化合物是开发新癌症治疗方法的有希望的线索.
